1. 疾病动物模型构建及工程化益生菌改造和疾病治疗

本课题组结合CRISPR-Cas9基因编辑技术对C57BL/6J小鼠的免疫及代谢性疾病相关基因进行编辑，构建得到免疫缺陷及代谢类疾病小鼠模型；在此基础上，结合16S rRNA测序、宏基因组测序和代谢组分析等组学手段解析疾病模型动物的肠道微生物和代谢物特征及其与宿主疾病的关联性。之后，通过对肠道益生菌EcN进行特定改造，赋予其新的合成/代谢能力，最终结合疾病小鼠模型研究工程化益生菌的疾病治理效果，并评估工程化益生菌在疾病治疗中的安全性。上述益生菌的研发将为人类相关疾病的治疗提供安全有效的策略。

       2. 肠道微生物与营养健康

 健康稳定的肠道环境对于机体正常生理功能的发挥和疾病的防控具有重要意义。本课题组将聚焦利用不同益生菌组合来制备活体微生物制剂，利用学院平台丰富的致病微生物和实验动物资源来进行疾病的治疗。另外，肠道微生物的失调往往会引发宿主营养吸收缺陷从而产生营养不良、腹泻、贫血等疾病，本研究也将利用活体微生物制剂来进行上述疾病的治疗研究，最终通过微生物手段塑造健康的肠道微生物群，提升宿主的营养健康和抵抗力。

       3. 利用工程化益生菌靶向致病菌治疗疾病

    部分肠道微生物可以通过表达特定基因或分泌特定代谢物来干扰或抑制致病菌的毒性及其在肠道的定植，如芽孢杆菌属微生物可以通过分泌芬芥素来干扰金黄色葡萄球菌的群体效应途径，抑制其毒力及其在肠道的定植；卵形布劳特氏菌等具有特定胆盐水解酶能力的微生物可以通过水解牛磺胆酸成胆酸从而抑制霍乱弧菌定植相关tcp基因的表达，抑制霍乱弧菌的肠道定植。上述功能基因或代谢物均可以作为功能元件被整合至肠道益生菌的基因组上来构建可以靶向特定致病微生物的工程菌。有鉴于此，本课题组借助合成生物学手段对肠道益生菌E. coli Nissle 1917进行代谢改造，赋予其新的合成/代谢能力，构建不同的可以靶向特定致病微生物的工程菌，从而实现特定疾病的治疗。该研究不仅将有效治疗实验动物和畜牧业生产中所面临的较多致病微生物感染性疾病，而且也将为人类特定疾病的治疗和致病微生物防控提供指导和保障。

4. 肠道微生物与宿主互作机制的解析及其在疾病治疗中的应用

肠道微生物与宿主密切互作，其昼夜节律稳态的维持受宿主调控并在宿主营养物质代谢、自身发育、免疫及疾病产生等方面发挥重要作用。因此，解析肠道微生物与宿主的互作机制对于确定特定疾病的发病机制和疾病治疗具有重要意义。本课题组前期聚焦BMAL1敲除食蟹猴，解析了其肠道微生物的节律性波动特征，阐明了宿主昼夜节律紊乱引发肠道微生物发生异常节律性变化的机制。在此基础上，我们鉴定得到BMAL1敲除食蟹猴中异常波动的肠道微生物和代谢物，这为从肠道微生物和代谢物角度开展昼夜节律紊乱相关疾病的治疗提供了指导和借鉴。后续，本课题组将针对UBE3A基因母源敲除的天使综合征猴模型和DISC基因敲除的精神分裂症猴模型开展肠道微生物和代谢物的特征性分析，进而解析肠道微生物在上述精神性疾病发生、发展过程中所发挥的作用，并从肠道微生物角度探索上述疾病的治疗策略。