研究介绍

（1）噬菌体-抗生素的联合使用（Phage-antibiotic synergy , PAS）

PAS的提出基于细菌进化具有遗传限制，即获得对噬菌体的抗性需要付出代价。葡萄牙里斯本大学高等理工学院数学系研究员Erida Gjini说：“药物组合是减缓耐药性的一种特别有希望的方法，但联合疗法的进化影响仍然难以预测，特别是在临床环境中”。抗生素之间、抗生素和噬菌体之间的相互作用可以加速、减少甚至逆转耐药性的演变，对一种药物的耐药性也可能影响对另一种药物的耐药性。但是，这些相互作用涉及基因、相互竞争的进化途径和外部压力，使其临床应用成为一个复杂的情景。

现阶段，强调药物发现是解决这个问题的一种方法。但是细菌可能会进化出对新抗生素的耐药性，就像它们对以前的抗生素一样，这限制了药物发现的有效性。因此，了解耐药性如何以及何时演变对于治疗方案的开发很重要，明确细菌的进化路径可以为日益严重的抗生素耐药性危机提供新的线索，或者通过将进化引导到药物敏感状态，并加深对形成进化轨迹的理解，可能会扩展现有疗法的有用性。

为此，我们后期的研究将聚焦于抗性进化的表型和遗传可重复性研究，旨在为噬菌体疗法提供选择基础。

（2）P1-like噬菌体质粒转导（Transduction）耐药基因的传播机制

转化、接合和转导是基因水平传播的三种重要方式，其中噬菌体转导可能是最频繁也是最古老的；基因的转导传播一般通过普遍性转导、特异性转导和侧向转导机制传播；噬菌体是多样的，广泛分布的，因此几乎所有细菌基因均可以被转导，暗示了该方式的科学重要性。

我们关注的焦点将是P1-like噬菌体质粒转导耐药基因的传播机制，测序技术的最新进展已经在细菌和人类病原体中鉴定出大量的 P1 样噬菌体质粒，表明它们能够作为传播和特定载体在临床和畜牧生产环境中传播耐药性，特别是重要β-内酰胺类blaCTX-M基因。因此，深入研究 P1对于了解噬菌体驱动的耐药性出现和病原体适应非常重要，这有利于噬菌体治疗的威胁解释 。

另外，噬菌体P1的一些特性也为深入噬菌体-抗生素联合治疗研究提供了较好的范式标准。首先，噬菌体 P1拥有最广泛的已知宿主范围，包括各种革兰氏阴性肠道细菌，例如大肠杆菌、痢疾志贺氏菌和鼠伤寒沙门氏菌血清型和土壤细菌，包括铜绿假单胞菌、亚氧化醋杆菌和黄色粘球菌，这为P1噬菌体转导耐药基因传播提供了基础条件。其次，噬菌体 P1 对MOI（病毒和细菌感染比）无敏感性，意味着无论宿主可用性如何，溶原性的概率恒定，表明 P1的自主前噬菌体维持能力和强大的自我调节能力，可以利用诸如 III 型 RM、质粒复制和毒素-抗毒素等系统作为传播的策略；最后，P1的质粒特性，拥有独有的复制子，可以作为质粒建立和维持的能力也有利于 P1 或 P1 噬菌体样元件携带的耐药基因的传播。

为此，随着我们深入解释P1噬菌体的生理行为、适应性以及如何影响耐药基因的传播，将使我们能够高效评估它们对耐药性发展的贡献和控制其传播的策略。

（3）解析噬菌体劫持机制为开发新型抗菌药物提供靶点

作为细菌病原体的“捕食者”，裂解型噬菌体在对抗耐药性斗争中显示出巨大的潜力。通常，大多数噬菌体只能感染一个物种内非常有限的分离株，这使得对使用噬菌体作为精准抗菌剂成为可能，尤其是针对危险性耐药性ESKAPE病原体。现阶段，噬菌体疗法（将噬菌体应用于感染部位）或基于酶的抗菌剂（裂解酶等）最为常见，但是另外一种模式，通过理解和解析噬菌体劫持机制可以为抗菌药物开发提供许多新靶点和新思路（通过新的作用方式或设计新药），让人无限遐想。

值得注意的是，目前这一研究领域仍处于成熟期，当扩展到其他新兴病原体时可能面临新的挑战。另一方面，该策略意味着还需要广泛探索对个体噬菌体-宿主相互作用的发现和功能理解，因此在开发成为可能之前的基础研究将是漫长的道路。最后，由于研究的跨学科性质，我们还需要从微生物功能和结构生物化学到药物发现相关的生物信息学和化学等技术整合。但是，考虑到这些相互作用的高价值，与当前药物小分子筛选的随机性相比，这条开发线可能充满价值。

（4）深入挖掘细菌介导对噬菌体的抗性机制

噬菌体用于对抗耐药菌的潜力越大，意味着深入挖掘细菌介导对噬菌体的抗性机制的极大必要性。从已发表的文献来看，细菌介导对噬菌体的抗性机制涉及多个方面，但似乎并没有全面解析，仍然需要不断地投入精力。